De toekomst van de geneeskunde zijn gepersonaliseerde methoden van selectieve invloed op individuele celsystemen die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling en het verloop van een bepaalde ziekte. De belangrijkste klasse van therapeutische doelen in dit geval zijn celmembraaneiwitten als structuren die verantwoordelijk zijn voor directe signaaloverdracht naar de cel. Nu al tast bijna de helft van de medicijnen de celmembranen aan, en dat zullen er in de toekomst alleen maar meer zijn. Dit artikel is gewijd aan de kennismaking met de biologische rol van membraaneiwitten.
Structuur en functie van het celmembraan
Van de schoolcursus herinneren velen zich de structuur van de structurele eenheid van het lichaam - de cel. Een speciale plaats in de structuur van een levende cel wordt ingenomen door het plasmalemma (membraan), dat de intracellulaire ruimte scheidt van zijn omgeving. De belangrijkste functie ervan is dus het creëren van een barrière tussen de cellulaire inhoud en de extracellulaire ruimte. Maar dit is niet de enige functie van het plasmalemma. Onder andere membraanfuncties gerelateerd aan:allereerst met membraaneiwitten, scheiden:
- Beschermend (binden van antigenen en voorkomen hun penetratie in de cel).
- Transport (zorgen voor de uitwisseling van stoffen tussen de cel en de omgeving).
- Signaal (ingebouwde receptoreiwitcomplexen zorgen voor prikkelbaarheid van de cel en zijn reactie op verschillende externe invloeden).
- Energie - transformatie van verschillende vormen van energie: mechanisch (flagella en cilia), elektrisch (zenuwimpuls) en chemisch (synthese van adenosinetrifosforzuurmoleculen).
- Contact (zorgt voor communicatie tussen cellen met behulp van desmosomen en plasmodesmata, evenals plooien en uitgroeisels van het plasmolemma).
Structuur van membranen
Het celmembraan is een dubbele laag lipiden. De dubbellaag wordt gevormd door de aanwezigheid in het lipidemolecuul van twee delen met verschillende eigenschappen - een hydrofiele en een hydrofobe sectie. De buitenste laag van de membranen wordt gevormd door polaire "koppen" met hydrofiele eigenschappen, en de hydrofobe "staarten" van lipiden worden in de dubbellaag gedraaid. Naast lipiden omvat de structuur van membranen eiwitten. In 1972 stelden de Amerikaanse microbiologen S. D. Singer (S. Jonathan Singer) en G. L. Nicholson (Garth L. Nicolson) stelde een vloeibaar-mozaïekmodel voor van de structuur van het membraan, volgens welke membraaneiwitten "drijven" in de lipidedubbellaag. Dit model werd aangevuld door de Duitse bioloog Kai Simons (1997) in termen van de vorming van bepaalde, dichtere regio's met bijbehorende eiwitten (lipid rafts) die vrij in de membraandubbellaag drijven.
Ruimtelijke structuur van membraaneiwitten
In verschillende cellen is de verhouding tussen lipiden en eiwitten verschillend (van 25 tot 75% van eiwitten in termen van droog gewicht) en zijn ze ongelijk gelokaliseerd. Op locatie kunnen eiwitten zijn:
- Integraal (transmembraan) - ingebouwd in het membraan. Tegelijkertijd dringen ze het membraan binnen, soms herhaaldelijk. Hun extracellulaire regio's dragen vaak oligosacharideketens, die glycoproteïneclusters vormen.
- Perifeer - bevindt zich voornamelijk aan de binnenkant van de membranen. Communicatie met membraanlipiden wordt verzorgd door omkeerbare waterstofbruggen.
- Verankerd - voornamelijk gelegen aan de buitenkant van de cel en het "anker" dat ze op het oppervlak houdt, is een lipidemolecuul dat is ondergedompeld in de dubbellaag.
Functionaliteit en verantwoordelijkheden
De biologische rol van membraaneiwitten is divers en hangt af van hun structuur en locatie. Ze omvatten receptoreiwitten, kanaaleiwitten (ionische en porines), transporters, motoren en structurele eiwitclusters. Alle soorten membraaneiwitreceptoren veranderen, als reactie op een impact, hun ruimtelijke structuur en vormen de reactie van de cel. De insulinereceptor reguleert bijvoorbeeld de invoer van glucose in de cel, en rodopsine in de gevoelige cellen van het gezichtsorgaan veroorzaakt een cascade van reacties die leiden tot het verschijnen van een zenuwimpuls. De rol van membraaneiwitkanalen is om ionen te transporteren en het verschil in hun concentraties (gradiënt) tussen de interne en externe omgeving te behouden. Bijvoorbeeld,natrium-kaliumpompen zorgen voor de uitwisseling van de bijbehorende ionen en het actieve transport van stoffen. Porines - via eiwitten - zijn betrokken bij de overdracht van watermoleculen, transporters - bij de overdracht van bepaalde stoffen tegen een concentratiegradiënt in. In bacteriën en protozoa wordt de beweging van flagella verzorgd door moleculaire eiwitmotoren. Structurele membraaneiwitten ondersteunen het membraan zelf en zorgen voor de interactie van andere plasmamembraaneiwitten.
Membraaneiwitten, eiwitmembraan
Het membraan is een dynamische en zeer actieve omgeving en geen inerte matrix voor de eiwitten die zich erin bevinden en erin werken. Het heeft een aanzienlijke invloed op het werk van membraaneiwitten, en lipide-vlotten, bewegend, vormen nieuwe associatieve bindingen van eiwitmoleculen. Veel eiwitten werken gewoon niet zonder partners, en hun intermoleculaire interactie wordt geleverd door de aard van de lipidelaag van membranen, waarvan de structurele organisatie op zijn beurt afhangt van structurele eiwitten. Verstoringen in dit delicate mechanisme van interactie en onderlinge afhankelijkheid leiden tot disfunctie van membraaneiwitten en een aantal ziekten, zoals diabetes en kwaadaardige tumoren.
Structurele organisatie
Moderne ideeën over de structuur en structuur van membraaneiwitten zijn gebaseerd op het feit dat in het perifere deel van het membraan de meeste zelden bestaan uit één, vaker uit meerdere geassocieerde oligomeriserende alfa-helices. Bovendien is het deze structuur die de sleutel vormt tot de uitvoering van de functie. Het is echter de classificatie van eiwitten naar typeconstructies kunnen nog veel meer verrassingen opleveren. Van de meer dan honderd beschreven eiwitten is glycophorine A (erytrocyteneiwit) het meest bestudeerde membraaneiwit wat betreft het type oligomerisatie. Voor transmembraaneiwitten ziet de situatie er ingewikkelder uit - er is slechts één eiwit beschreven (het fotosynthetische reactiecentrum van bacteriën - bacteriorodopsine). Gezien het hoge molecuulgewicht van membraaneiwitten (10-240 duizend d alton), hebben moleculair biologen een breed onderzoeksveld.
Celsignaleringssystemen
Onder alle eiwitten van het plasmamembraan behoort een speciale plaats toe aan receptoreiwitten. Zij zijn het die regelen welke signalen de cel binnenkomen en welke niet. In alle meercellige en sommige bacteriën wordt informatie overgedragen via speciale moleculen (signaal). Tot deze signaalstoffen behoren hormonen (eiwitten die speciaal door cellen worden uitgescheiden), niet-eiwitformaties en individuele ionen. Dit laatste kan vrijkomen wanneer naburige cellen beschadigd zijn en een cascade van reacties veroorzaken in de vorm van een pijnsyndroom, het belangrijkste verdedigingsmechanisme van het lichaam.
Doelstellingen voor farmacologie
Het zijn membraaneiwitten die de belangrijkste doelen van de farmacologie zijn, omdat ze de punten zijn waar de meeste signalen doorheen gaan. Een medicijn "targeten" en de hoge selectiviteit ervan garanderen - dit is de hoofdtaak bij het creëren van een farmacologisch middel. Een selectief effect op slechts een specifiek type of zelfs een subtype van de receptor is een effect op slechts één type lichaamscellen. Zo selectiefblootstelling kan bijvoorbeeld tumorcellen onderscheiden van normale cellen.
Drugs van de toekomst
Eigenschappen en kenmerken van membraaneiwitten worden al gebruikt bij het maken van nieuwe generatie medicijnen. Deze technologieën zijn gebaseerd op het creëren van modulaire farmacologische structuren van verschillende moleculen of nanodeeltjes die met elkaar zijn "verknoopt". Het gedeelte "targeting" herkent bepaalde receptoreiwitten op het celmembraan (bijvoorbeeld diegene die verband houden met de ontwikkeling van oncologische ziekten). Aan dit deel wordt een membraanvernietigend middel of een blokker in de processen van eiwitproductie in de cel toegevoegd. Het ontwikkelen van apoptose (het programma van de eigen dood) of een ander mechanisme van de cascade van intracellulaire transformaties leidt tot het gewenste resultaat van blootstelling aan een farmacologisch middel. Daardoor hebben we een medicijn met een minimum aan bijwerkingen. De eerste van dergelijke kankerbestrijdende medicijnen zijn al in klinische proeven en zullen binnenkort zeer effectieve therapieën worden.
Structurele genomica
De moderne wetenschap van eiwitmoleculen verschuift steeds meer naar informatietechnologie. Een uitgebreid onderzoekstraject - alles bestuderen en beschrijven wat in computerdatabases kan worden opgeslagen en vervolgens zoeken naar manieren om deze kennis toe te passen - dat is het doel van moderne moleculair biologen. Slechts vijftien jaar geleden begon het wereldwijde project voor het menselijk genoom en we hebben al een gesequenced kaart van menselijke genen. Het tweede project, dat tot doel heeft omde ruimtelijke structuur van alle "sleuteleiwitten" - structurele genomics - is nog verre van compleet. De ruimtelijke structuur is tot nu toe alleen bepaald voor 60.000 van meer dan vijf miljoen menselijke eiwitten. En hoewel wetenschappers alleen lichtgevende biggen en koudebestendige tomaten hebben gekweekt met het zalmgen, blijven structurele genomics-technologieën een stadium van wetenschappelijke kennis, waarvan de praktische toepassing niet lang op zich laat wachten.
