Fenothiazinederivaten zijn een van de belangrijkste groepen geneesmiddelen in de moderne farmacologie, die worden gebruikt bij de behandeling van psychische stoornissen en andere pathologieën. De ontdekking van neuroleptische en antipsychotische effecten werd bij toeval gedaan tijdens de ontwikkeling van anti-allergische geneesmiddelen. Naast de basiseigenschappen worden ze gekenmerkt door een breed scala aan effecten op het menselijk lichaam, die grotendeels afhankelijk zijn van de chemische structuur van de verbindingen.
Algemene beschrijving
Fenotiazinederivaten zijn de belangrijkste vertegenwoordigers van moderne antipsychotica. Fenothiazine, waaruit de stoffen van deze farmacologische groep worden gesynthetiseerd, werd eerder in de geneeskunde gebruikt als een anthelminticum en antiseptisch medicijn, maar heeft momenteel zijn betekenis verloren. Nu wordt het in de landbouw gebruikt als insecticide en anthelminticum. Deze stof heeft geen psychotische of neurotrope eigenschappen.
In 1945 ontdekten Franse onderzoekers dat wanneer N-dialkylaminoalkylradicalen in de formule worden geïntroduceerdje kunt verbindingen krijgen met antipsychotische activiteit.
Over het algemeen kan de chemische structuur van neuroleptische derivaten als volgt worden weergegeven:
Farmacologische werking
Onder fenothiazinederivaten zijn geneesmiddelen verkregen die het volgende effect hebben:
- antihistaminicum;
- krampstillend;
- antipsychoticum;
- kalmerend;
- antidepressivum;
- hypothermisch (verlaging van de lichaamstemperatuur);
- antiaritmisch;
- vaatverwijdend;
- anti-emeticum;
- verhogen van de activiteit van andere medicijnen: pijnstillers, anti-epileptica en slaappillen.
Vanwege de milde aard van het kalmerende effect worden dergelijke medicijnen kalmeringsmiddelen genoemd (van het Latijnse tran-quillns - rustig, kalm). Met de ontwikkeling van de middelen van deze groep hebben artsen de mogelijkheid om in te grijpen in de mentale processen van een persoon. Het belangrijkste mechanisme van hun werking is het blokkeren van het effect van adrenaline op de reticulaire vorming van de hersenen. Het hypofyse-bijnierschorssysteem is bij dit proces betrokken.
Het eerste veelgebruikte medicijn was Aminazine. 10 jaar na ontvangst werd het al door ongeveer 50 miljoen mensen gebruikt. In totaal zijn ongeveer 5000 fenothiazinederivaten gesynthetiseerd. Hiervan worden er ongeveer veertig actief gebruikt in de therapeutische praktijk.
Toepassingsgebied van neuroleptica - fenothiazinederivaten
Antipsychotica worden gebruikt voor de volgende ziekten:
- Psychische stoornissen: schizofrenie; neurasthenie; delirium, hallucinaties; neurosen; slapeloosheid; angst en angst; emotionele spanning; verhoogde prikkelbaarheid; delirium tremens en anderen.
- Vestibulaire aandoeningen.
- Chirurgie: als gecombineerde algehele anesthesie.
Sommige medicijnen hebben een meer uitgesproken antipsychotische eigenschap, terwijl andere actieve antipsychotica zijn. Fenothiazinederivaten van de alifatische en piperazine-reeks combineren antipsychotische activiteit (eliminatie van delirium, automatismen) en een kalmerend effect.
Fysische en chemische eigenschappen
De belangrijkste eigenschappen van deze verbindingen zijn:
- Uiterlijk - Witte kristallijne poeders (sommige romig), geurloos.
- Hygroscopiciteit (absorbeert vocht uit de lucht).
- Goede oplosbaarheid in water, alcoholen, chloroform. De verbindingen zijn onoplosbaar in ether en benzeen.
- Snelle oxidatie. In dit geval kan een radicaal worden afgesplitst, sulfoxiden, salpeterzuur en andere stoffen worden gevormd. Het proces wordt versneld door de werking van licht. In de chemie worden zwavelzuur, kaliumbromaat of -jodaat, broomwater, waterstofperoxide, chlooramine en andere reagentia gebruikt om deze verbindingen te oxideren.
- Oxidatieproducten van derivaten lossen goed op inorganische oplosmiddelen. Ze zijn geschilderd in felle kleuren (roodroze, geelroze, lila). Deze eigenschap wordt gebruikt om fenothiazinegeneesmiddelen en hun metabolieten in verschillende lichaamsvloeistoffen te detecteren en te kwantificeren.
- Manifestatie van basiseigenschappen. Wanneer ze reageren met zuren, vormen ze zouten met dezelfde oplosbaarheidseigenschappen.
- In het licht kunnen deze stoffen en hun oplossingen een roze kleur krijgen.
Fenothiazinederivaten komen niet voor in de natuur. Ze worden synthetisch verkregen door extractie met organische oplosmiddelen uit alkalische waterige oplossingen. Medicijnen worden bewaard op een droge, donkere plaats, goed afgesloten (ter bescherming tegen oxidatie).
Farmacokinetiek
Neuroleptica, fenothiazinederivaten, worden voornamelijk in de darmen in het bloed opgenomen. Omdat ze hydrofoob van aard zijn, vergemakkelijkt dit hun interactie met eiwitten. Ze zijn voornamelijk gelokaliseerd in de hersenen, lever en nieren.
De uitscheiding van fenothiazinederivaten vindt plaats in de urine en gedeeltelijk in de ontlasting. In de urine worden ze voornamelijk gedetecteerd in de vorm van metabolieten, die bij inname van het geneesmiddel enkele tientallen typen kunnen zijn. De biologische transformatie van deze stoffen in het menselijk lichaam vindt plaats volgens de volgende hoofdreacties:
- oxidatie, vorming van sulfoxiden, sulfonen;
- demethylering;
- aromatische hydroxylering.
Toxicologie
Net als bij andere psychofarmaca komen ook bij fenothiazinederivaten bijwerkingen en toxische effecten voor. In de toxicologische chemie wordt een groot aantal vergiftigingen beschreven, die vaak voorkomen in combinatie met andere medicijnen (antibiotica, insuline, barbituraten en andere). Het innemen van deze medicijnen in grote doses kan dodelijk zijn.
Deze stoffen kunnen zich ophopen in het menselijk lichaam. Therapeutische doses worden langzaam uitgescheiden (bijvoorbeeld "Aminazine" in een dosering van 50 mg / dag wordt binnen 3 weken uitgescheiden). De aard van vergiftiging met geneesmiddelen met fenothiazinederivaten is afhankelijk van leeftijd, geslacht, dosis en heeft geen specifieke symptomen. Na de dood kunnen deze verbindingen en hun metabolieten 3 maanden in het menselijk lichaam blijven bestaan. Diagnose van vergiftigde patiënten wordt uitgevoerd met behulp van de studie van urine en bloed.
Kwantitatieve bepaling van derivaten wordt op verschillende manieren uitgevoerd:
- zuur-base titratie;
- cerimetrie (redoxtitratie met cerium);
- spectrofotometrische methode (gebruikt om in de fabriek geproduceerde medicijnen te analyseren);
- Kjeldahl-methode;
- iodometrie;
- fotocolorimetrische methode;
- gravimetrie;
- indirecte complexometrische titratie.
Classificatie
Door de aard van de uitgesproken farmacologische werking worden 2 hoofdgroepen van deze geneesmiddelen onderscheiden:
- 10-alkylderivaten (neuroleptisch, kalmerend en antiallergischeffect);
- 10-acylderivaten (gebruikt bij de behandeling van hart- en vaatziekten).
De fenothiazine-alkylderivaten omvatten "Promazin", "Promethazine", "Chlorpromazine", "Levomepromazine", "Trifluoperazine". Ze hebben een lipofiele groep met een tertiaire stikstof op positie 10 (zie het structuurdiagram hierboven). De acylderivaten omvatten "Moracizin", "Etacizin", die een carboxylgroep bevatten in de structuur van actieve moleculen.
Er is ook een andere classificatie - volgens de aard van de radicalen bij de stikstofatomen. Vergelijkende kenmerken van de werking van fenothiazinederivaten en hun distributie op basis hiervan worden gegeven in de onderstaande tabel.
| Groep van derivaten | Belangrijkste farmacologische werking | Typische vertegenwoordiger | Frequentie van bijwerkingen |
| Alifatisch | Milde antipsychoticum en kalmerend middel | Chlorpromazine | Gemiddeld |
| Piperazines | Sterk antipsychoticum, anti-emeticum, matig antidepressivum, activeren | Trifluoperazine | Hoog |
| Piperidine | Milde antipsychoticum, kalmerend middel, anti-angst, corrigerend gedrag | Tioridazine | Laag |
Onder de nieuwe generatie medicijnen zijn de volgende:
- antidepressiva ("Ftorocyzine");
- betekent dat de kransslagaders uitzetten ("Nonachlazine");
- antiaritmica ("Etacizin", "Etmozin");
- anti-emeticum ("thiethylperazine").
Alifatische derivaten
Alifatische fenothiazinederivaten omvatten geneesmiddelen zoals:
- Chlorpromazine hydrochloride (handelsnamen zijn Largactyl, Aminazine, Plegomazine).
- Levomepromazine ("Methotrimeprazine", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("Pipothiazine").
- Propazin ("Promazin").
Een van de meest gebruikte medicijnen in deze groep is chloorpromazine. Het heeft het volgende effect:
- antipsychoticum (vermindert wanen, hallucinaties bij patiënten met schizofrenie, vermindert agressiviteit);
- sedatief (eliminatie van affect, vermindering van fysieke activiteit, verwijdering van acute psychose);
- slaappillen (in hoge doses);
- anxiolytisch (verminderen van angst, angst, spanning);
- anti-emeticum (soms gebruikt om ernstig braken onder controle te houden);
- antiallergisch (blokkerend histaminereceptoren);
- spierverslapper (ontspanning)spieren);
- hypothermisch (verlaging van de lichaamstemperatuur als gevolg van onderdrukking van het thermoregulerende centrum in de hypothalamus);
- verhoogde anesthesie, slaappillen en andere medicijnen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken.
Piperazine-derivaten
Piperazine-fenothiazinederivaten omvatten:
- Meterazine.
- Prochlorperazine.
- Flufenazine-hydrochloride ("Flufenazine", "Flufenazine", "Moditen").
- Etalerazine.
- Thioproperazine.
- Flufenazine-decanoaat ("Moditen-depot").
- Majeptil.
- Trifluoperazine-hydrochloride ("Triftazine", "Stelazine").
- Perfenazine.
- Methofenazaat ("Frenolon").
Deze medicijnen zijn actiever als antipsychotica, maar ze veroorzaken ook meer uitgesproken bijwerkingen (extrapiramidale stoornissen). Frenolon heeft het minste aantal van dergelijke complicaties.
Trifluoperazine is een typisch antipsychoticum uit de groep van fenothiazinederivaten. Het heeft een actiever effect bij de behandeling van psychose dan chloorpromazine. Sedatieve en adrenoblokkerende werking wordt verminderd. Perfenazine en trifluoperazine worden vaak gebruikt als effectieve anti-emetica bij ziekten veroorzaakt door blootstelling aan straling. Moditen-depot wordt gekenmerkt door een langere werking dan andere geneesmiddelen van deze groep (het therapeutische effect houdt 1-2 weken aan).
Pipedinederivaten
Piperidine-groepfenothiazinederivaten omvatten de volgende geneesmiddelen:
- Tioridazine (Sonapax).
- Pericyazine ("Neuleptil").
- Pipothiazine ("Piportil").
- Melleril.
- Thiodazine.
Deze medicijnen zijn minder actief en hebben minder bijwerkingen. Ze hebben een goed kalmerend effect zonder slaperigheid. Vanwege hun grotere veiligheid worden ze vaak voorgeschreven aan patiënten op hoge leeftijd. Wanneer ze echter in hoge doses worden ingenomen, kunnen ze cardiotoxische effecten en vernietiging van het netvlies veroorzaken. Pipothiazine heeft een langdurig effect gedurende een maand, daarom wordt het gebruikt bij de behandeling van ernstige psychische stoornissen in de polikliniek.
Contra-indicaties en overdosering
Contra-indicaties met betrekking tot het gebruik van typische antipsychotica van elk van de drie bovengenoemde groepen worden weergegeven in de tabel:
| Drugsnaam | Beperkingen | Overdosering |
| "Chlorpromazine" |
1. Zwangerschap en borstvoedingsperiode. 2. Individuele intolerantie voor de componenten. 3. Coma, depressie van het centrale zenuwstelsel. 4. Ernstig lever- of nierfalen. 5. Cholelithiasis en urolithiasis. 6. Acuut cerebrovasculair accident en hersenletsel in de acute periode. 7. Verminderde productie van schildklierhormonen. 8. Hartfalen in het stadium van decompensatie, ernstige hartpathologieënvasculair systeem. 9. Trombo-embolie, bloedziekten. 10. Ulceratieve laesies van het maagdarmkanaal (in de acute periode). 11. Hoekglaucoom. 12. De leeftijd van kinderen tot 1 jaar. |
Neuroleptisch syndroom (hoge spierspanning, psychische stoornissen, koorts), hypotensie, toxische leverschade, hypothermie |
| "Trifluoperazine" |
1. blz. 1-4, 8, 9 van de vorige remedie. 2. Kinderen jonger dan 3 jaar. |
Hypotensie, aritmie, tachycardie, stoornissen in visuele waarneming en reflexen, shock, convulsies, desoriëntatie, ademhalingsdepressie, rusteloosheid, hypothermie, pupilverwijding. |
| "Tioridazine" |
1. blz. 1-4, 6, 8, 12 (zie "Chlorpromazine"). 2. Porfyrineziekte. 3. Depressie. 4. Benoem patiënten met pathologieën met de nodige voorzichtigheid volgens paragrafen. 4, 7, 10, 11 (zie "Chlorpromazine"), evenals alcoholmisbruik, borstkanker, prostaathyperplasie, epilepsie, verminderde ademhalingsfunctie, het syndroom van Reye en op hoge leeftijd. |
Slaperigheid, plasproblemen, coma, verwardheid, droge mond, hypotensie, convulsies, ademhalingsdepressie. |
Bijwerkingen
De meeste op fenothiazine gebaseerde neuroleptica zijn "typisch" in termen van bijwerkingen, dat wil zeggen dat ze extrapiramidale stoornissen veroorzaken (symptomenparkinsonisme):
- verhoogde spierspanning;
- tremor;
- motorische achterstand (vertraging van actieve bewegingen);
- masker gezicht, zeldzaam knipperend;
- bevriezen in één positie en andere symptomen die geleidelijk toenemen.
Fenothiazine-antipsychotica veroorzaken de volgende meest voorkomende bijwerkingen:
- desoriëntatie in de ruimte;
- allergische reacties op de huid en slijmvliezen, pigmentatie, gevoeligheid voor zonlicht;
- onregelmatige menstruatie;
- galactorroe (abnormale afscheiding van melk uit de borstklieren, niet geassocieerd met borstvoeding);
- spastische samentrekkingen van de spieren van het gezicht en de nek;
- impotentie;
- borstvergroting;
- hyperthermie;
- verlaging van de bloeddruk en zijn schommelingen;
- motorische rusteloosheid, rusteloosheid;
- tachycardie;
- slaperig;
- verminderde productie van speeksel- en spijsverteringsklieren, gevoel van droge mond;
- verminderde gastro-intestinale motiliteit;
- hemolytische anemie;
- urineretentie.
Veel van deze medicijnen zijn verslavend als ze langdurig worden ingenomen.
Interactie met andere drugs
Beperkingen op de gelijktijdige toediening van fenothiazinederivaten zijn geassocieerd met de verschijnselen die leiden tot overdosering, enbijwerkingen. Het wordt niet aanbevolen om ze te combineren met de volgende stoffen:
- alcohol (verhoogde kalmerende eigenschappen);
- geneesmiddelen die de bloeddruk verlagen bij hypertensie, bètablokkers (ontwikkeling van orthostatische hypotensie);
- "Bromocriptine" (een verhoging van de concentratie van prolactine in het bloed, wat leidt tot hormonale stoornissen);
- geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken (anticonvulsiva, verdovende pijnstillers, barbituraten, slaappillen) - het optreden van ernstige depressieve aandoeningen en andere psychische stoornissen;
- geneesmiddelen voor de behandeling van hyperthyreoïdie (overactieve schildklier) en producten die lithium bevatten, omdat dit de kans op extrapiramidale aandoeningen vergroot en de ernst ervan vergroot;
- anticoagulantia (ontwikkeling van agranulocytose, klinisch gemanifesteerd in de vorm van frequente infectieziekten, ulceratieve laesies van de slijmvliezen; de complicaties zijn toxische hepatitis, longontsteking, necrotische enteropathie).
Voor meer informatie over indicaties, contra-indicaties en bijwerkingen, zie de instructies voor deze medicijnen.
